Cholesterin

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Cholesterin
Namen
IUPAC-Name
(3β) -cholest-5-en-3-ol
Systematischer IUPAC-Name
(3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R) -10,13-Dimethyl-17 - [(2R) -6-Methylheptan-2-yl] -2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta [ein] Phenanthren-3-ol
Andere Namen
Cholesterin, Cholesterinalkohol[1]
Identifikatoren
CAS-Nummer
  • 57-88-5 ☑
3D-Modell (JSmol)
  • Interaktives Bild
ChEBI
  • CHEBI: 16113 ☑
ChEMBL
  • ChEMBL112570 ☑
ChemSpider
  • 5775 ☑
ECHA InfoCard 100.000.321
IUPHAR / BPS
  • 2718
KEGG
  • D00040 ☑
PubChem CID
  • 5997
UNII
  • 97C5T2UQ7J ☑
InChI
  • InChI = 1S / C27H46O / c1-18 (2) 7-6-8-19 (3) 23-11-12-24-10-10-9-20-17-21 (28) 13-15-26 ( 20,4) 25 (22) 14-16-27 (23,24) 5 / h9,18-19,21-25,28H, 6-8,10-17H2,1-5H3 / t19-, 21 +, 22 +, 23-, 24 +, 25 +, 26 +, 27- / m1 / s1 ☑
    Schlüssel: HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N ☑
  • InChI = 1 / C27H46O / c1-18 (2) 7-6-8-19 (3) 23-11-12-24-10-10-9-20-17-21 (28) 13-15-26 ( 20,4) 25 (22) 14-16-27 (23,24) 5 / h9,18-19,21-25,28H, 6-8,10-17H2,1-5H3 / t19-, 21 +, 22 +, 23-, 24 +, 25 +, 26 +, 27- / m1 / s1
    Schlüssel: HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFBB
LÄCHELN
  • C [C H] (CCCC (C) C) [C H] 1 C C [H] 2 [C @] 1 (CC [C H] 3 [C H] 2 ​​C C = C 4 [C @@ 3 (CC [C @ H] (C4) O) C) C
Eigenschaften
Chemische Formel
C27H46O
Molmasse 386,65 g / mol
Aussehen weißes kristallines Pulver[2]
Dichte 1,052 g / cm3
Schmelzpunkt 148 bis 150 ° C (298 bis 302 ° F; 421 bis 423 K) [2]
Siedepunkt 360 ° C (680 ° F; 633 K) (zersetzt sich)
Löslichkeit in Wasser
1,8 mg / L (30 ° C)[3]
Löslichkeit löslich in Aceton, Benzol, Chloroform, Ethanol, Ether, Hexan, Isopropylmyristat, Methanol
Magnetische Suszeptibilität (χ)
-284.2·10−6 cm3/ mol
Gefahren
Flammpunkt 209,3 ± 12,4 ° C [1]
Sofern nicht anders angegeben, werden Daten für Materialien in ihrem Standardzustand angegeben (bei 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
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Infobox Referenzen

Cholesterin (aus dem Altgriechischen Chole- (Galle) und Stereoanlagen (fest), gefolgt von dem chemischen Suffix -ol für einen Alkohol) ist ein organisches Molekül. Es ist ein Sterol (oder modifiziertes Steroid),[4] eine Art von Lipidmolekül, und wird von allen tierischen Zellen biosynthetisiert, da es eine wesentliche strukturelle Komponente aller tierischen Zellmembranen ist und wesentlich ist, um sowohl die strukturelle Integrität der Membran als auch die Fluidität aufrechtzuerhalten. Cholesterin ermöglicht es den tierischen Zellen, ohne eine Zellwand zu funktionieren (was bei anderen Arten die Membranintegrität und Zelllebensfähigkeit schützt); So können Tierzellen ihre Form schnell ändern.

Zusätzlich zu seiner Bedeutung für die Struktur von Tierzellen dient Cholesterin auch als Vorstufe für die Biosynthese von Steroidhormonen, Gallensäure[5] und Vitamin D. Cholesterin ist das Hauptsterol, das von allen Tieren synthetisiert wird. In Wirbeltieren produzieren Leberzellen typischerweise die größten Mengen. Es fehlt unter Prokaryoten (Bakterien und Archaea), obwohl es einige Ausnahmen gibt, wie z Mycoplasma, die Cholesterin für das Wachstum benötigen.[6]

François Poulletier de la Salle identifizierte erstmals 1769 Cholesterin in fester Form in Gallensteinen. Erst 1815 nannte der Chemiker Michel Eugène Chevreul die Verbindung "Cholesterin".[7][8]

Physiologie

Da Cholesterin für das gesamte tierische Leben essentiell ist, ist jede Zelle in der Lage, sie in einem komplexen 37-stufigen Prozess zu synthetisieren, beginnend mit dem Mevalonat-Stoffwechselweg und endend mit einer 19-stufigen Umwandlung von Lanosterin in Cholesterin. Darüber hinaus kann es direkt aus tierischen Lebensmitteln aufgenommen werden.

Ein menschliches Männchen mit einem Gewicht von 68 kg (150 lb) synthetisiert normalerweise etwa 1 Gramm (1000 mg) pro Tag, und sein Körper enthält etwa 35 g, meist in den Zellmembranen enthalten. Typische tägliche Cholesterinaufnahme für einen Mann in den Vereinigten Staaten ist 307 mg.[9]

Meist eingenommenes Cholesterin ist verestert und verestertes Cholesterin wird schlecht absorbiert. Der Körper kompensiert auch die Absorption von zusätzlichem Cholesterin durch Verringerung der Cholesterinsynthese.[10] Aus diesen Gründen hat Cholesterin in Nahrungsmitteln, sieben bis zehn Stunden nach der Einnahme, wenig oder gar keinen Einfluß auf die Cholesterinkonzentration im Blut. Jedoch, während der ersten sieben Stunden nach der Aufnahme von Cholesterin, werden absorbierte Fette durch die verschiedenen Lipoproteine ​​(die alle Fette im Wasser außerhalb der Zellen transportieren) durch den Körper in extrazellulärem Wasser verteilt, die Konzentrationen nehmen zu.[11] Es ist jedoch wichtig zu wissen, dass die in den Blutplasmaproben gemessenen Konzentrationen mit den verwendeten Messmethoden variieren. Herkömmliche, billigere Methoden spiegeln nicht (a) wider, welche Lipoproteine ​​die verschiedenen Fettmoleküle transportieren, und (b) welche Zellen die gemessenen Fettmoleküle als Gesamtmengen aus Blutplasmaproben aufnehmen, verbrennen oder exportieren.

Cholesterin wird im Körper recycelt. Die Leber scheidet es in unveresterter Form (über die Galle) in den Verdauungstrakt aus. Typischerweise werden etwa 95% des ausgeschiedenen Cholesterins vom Dünndarm zurück in den Blutkreislauf resorbiert.

Pflanzen machen Cholesterin in sehr geringen Mengen.[12] Pflanzen stellen Phytosterole her (Substanzen, die chemisch dem Cholesterin ähnlich sind), die mit Cholesterin konkurrieren können, um im Darmtrakt resorbiert zu werden, wodurch möglicherweise die Cholesterinreabsorption verringert wird.[13] Wenn Darmzellen Phytosterole anstelle von Cholesterin absorbieren, scheiden sie die Phytosterol-Moleküle normalerweise in den GI-Trakt zurück, ein wichtiger Schutzmechanismus. Die Aufnahme von natürlich vorkommenden Phytosterolen, die pflanzliche Sterole und Stanole umfassen, liegt je nach Essgewohnheiten zwischen ~ 200-300 mg / Tag.[14] Speziell entwickelte vegetarische experimentelle Diäten wurden hergestellt, die mehr als 700 mg / Tag ergeben.[15]

Funktion

Da Cholesterin etwa 30% aller tierischen Zellmembranen ausmacht, ist es erforderlich, Membranen aufzubauen und zu erhalten und die Membranfluidität über den Bereich physiologischer Temperaturen zu modulieren. Die Hydroxylgruppe am Cholesterin wechselwirkt mit den polaren Köpfen der Membranphospholipide und Sphingolipide, während das sperrige Steroid und die Kohlenwasserstoffkette neben der unpolaren Fettsäurekette der anderen Lipide in die Membran eingebettet sind. Durch die Wechselwirkung mit den Phospholipid-Fettsäureketten erhöht Cholesterin die Membranpackung, was die Membranfluidität verändert[16] und bewahrt die Membranintegrität, so dass Tierzellen keine Zellwände aufbauen müssen (wie Pflanzen und die meisten Bakterien). Die Membran bleibt stabil und haltbar, ohne starr zu sein, was es Tierzellen erlaubt, ihre Form zu verändern und Tiere sich zu bewegen.

Die Struktur des tetracyclischen Rings von Cholesterin trägt zur Fluidität der Zellmembran bei, wie das Molekül in a trans Konformation, die alle außer der Seitenkette des Cholesterins starr und planar macht.[17] In dieser strukturellen Rolle reduziert Cholesterin auch die Durchlässigkeit der Plasmamembran für neutrale gelöste Stoffe,[18] Wasserstoffionen und Natriumionen.[19]

Innerhalb der Zellmembran wirkt Cholesterin auch im intrazellulären Transport, der Zellsignalisierung und der Nervenleitung. Cholesterin ist essentiell für die Struktur und Funktion von invaginierten Caveolae und Clathrin-beschichteten Pits, einschließlich Caveola-abhängiger und Clathrin-abhängiger Endozytose. Die Rolle von Cholesterin in der Endozytose dieser Typen kann untersucht werden, indem Methyl-Beta-Cyclodextrin (M & beta; CD) verwendet wird, um Cholesterin aus der Plasmamembran zu entfernen. Neuere Studien zeigen, dass Cholesterin auch an Zellsignalprozessen beteiligt ist, was zur Bildung von Lipid Rafts in der Plasmamembran beiträgt, die Rezeptorproteine ​​in die Nähe hoher Konzentrationen von Second-Messenger-Molekülen bringt.[20] In mehreren Schichten können Cholesterin und Phospholipide, beide elektrische Isolatoren, die Geschwindigkeit der Übertragung elektrischer Impulse entlang des Nervengewebes erleichtern. Für viele Neuronenfasern sorgt eine cholesterinreiche Myelinscheide, die aus kompaktierten Schichten der Schwann-Zellmembran gewonnen wird, für eine effizientere Reizleitung.[21] Demyelinisierung (Verlust von einigen dieser Schwann-Zellen) wird als Teil der Basis für Multiple Sklerose angesehen.

Innerhalb von Zellen ist Cholesterin auch ein Vorläufermolekül für verschiedene biochemische Wege. Zum Beispiel ist es das Vorläufermolekül für die Synthese von Vitamin D und allen Steroidhormonen, einschließlich der Nebennierenhormone Cortisol und Aldosteron, sowie der Sexualhormone Progesteron, Östrogene und Testosteron und deren Derivate.[5][22]

Die Leber scheidet Cholesterin in die Gallenflüssigkeit aus, die dann in der Gallenblase gespeichert wird. Gallen enthält Gallensalze, die Fette im Verdauungstrakt solubilisieren und die Absorption von Fettmolekülen im Darm sowie die fettlöslichen Vitamine A, D, E und K unterstützen.[23]

Biosynthese

Alle Tierzellen produzieren Cholesterin sowohl für die Membranstruktur als auch für andere Anwendungen, wobei die relativen Produktionsraten je nach Zelltyp und Organfunktion variieren. Ungefähr 80% der gesamten täglichen Cholesterinproduktion findet in der Leber statt; andere Stellen höherer Syntheseraten umfassen den Darm, Nebennieren und Fortpflanzungsorgane.

Die Synthese im Körper beginnt mit dem Mevalonatweg, bei dem zwei Acetyl-CoA-Moleküle zu Acetoacetyl-CoA kondensieren. Diesem folgt eine zweite Kondensation zwischen Acetyl-CoA und Acetoacetyl-CoA unter Bildung von 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-CoA (HMG-CoA).[24]

Dieses Molekül wird dann durch das Enzym HMG-CoA-Reduktase zu Mevalonat reduziert. Die Produktion von Mevalonat ist der geschwindigkeitsbestimmende und irreversible Schritt in der Cholesterinsynthese und ist der Wirkort für Statine (eine Klasse von cholesterinsenkenden Arzneimitteln).

Mevalonat wird schließlich durch zwei Phosphorylierungsschritte und einen Decarboxylierungsschritt, der ATP erfordert, in Isopentenylpyrophosphat (IPP) umgewandelt.

Drei Moleküle Isopentenylpyrophosphat kondensieren unter der Einwirkung von Geranyltransferase zu Farnesylpyrophosphat.

Zwei Moleküle Farnesylpyrophosphat kondensieren dann durch die Wirkung der Squalensynthase im endoplasmatischen Retikulum zu Squalen.[24]

Die Oxidosqualen-Cyclase cyclisiert dann Squalen zu Lanosterin. Schließlich wird Lanosterol in einem 19-stufigen Prozess in Cholesterin umgewandelt.[25][26]

Die letzten 19 Schritte zu Cholesterin enthalten NADPH und Sauerstoff, um die Oxidation von Methylgruppen zur Entfernung von Kohlenstoffen, Mutasen zur Bewegung von Alkengruppen und NADH zur Reduzierung von Ketonen zu unterstützen.

Konrad Bloch und Feodor Lynen teilten 1964 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin für ihre Entdeckungen bezüglich einiger Mechanismen und Methoden der Regulierung des Cholesterin- und Fettsäurestoffwechsels.[27]